Эволюция сахарного диабета 2-го типа
Развитие вторичной резистентности к сульфаниламидам и эволюция сахарного диабета 2-го типа:
Сахарный диабет 2-го типа в настоящее время является наиболее
распространенной формой нарушения углеводного обмена. В промышленно
развитых странах диабетом 2-го типа страдают 4-5% взрослого населения
[1,3]. Со второй половины 50-х годов широкое применение при лечении этой
формы заболевания получили производные сульфанилмочевины. При
длительном лечении сульфаниламидными препаратами развивается вторичная
резистентность к ним [2]. Kлинический опыт и экспериментальные
исследования свидетельствуют о том, что для эффективного действия
сульфаниламидов решающее значение имеет эндогенный резерв инсулина.
Следовательно, только частично сохравнившаяся активность β-клеток
поджелудочной железы может служить предпосылкой успешного применения
производных сульфанилмочевины и именно это обстоятельство должно
ограничивать терапевтическую широту этого рода пероральных
антидиабетических средств. Наряду с этим оно может служить, при прочих
равных условиях, диагностическим критерием функционального состояния
инсулинопродуцирующей функции бета-клеток. Поэтому изучение
эффективности применения сульфаниламидных препаратов и развития
вторичной резистентности при этой форме заболевания имеют не только
чисто практическое значение, но и значительный теоретический интерес,
поскольку позволяют уточнить патогенетические механизмы сахарного
диабета 2-го типа. Изучение вторичной сульфаниламидной резистентности
предоставляет в распоряжение клиницистов ценный материал по эволюции
сахарного диабета 2-го типа. Если действие сульфаниламидных препаратов
связано с определенным эндогенным резервом инсулина, то продукция
последнего у больных сахарным диабетом 2-го типа с увеличением
длительности заболевания должна уменьшаться [9]. Это должно проявляться
ограниченной во времени эффективностью сульфаниламидов. Подтверждением
данного явления служит установленная намми и другими авторами частота
вторичной сульфаниламидной резистентности [6,8]. Годовая квота последней
составила 9%. Через 10 лет применения сульфаниламидных препаратов они
сохраняют свою эффективность менее, чем у 10% больных. Сахарный диабет
2-го типа с точки зрения формальной генетики относится к так называемым
мультифакториальным заболеваниям [1,4] Это означает, что в этиопатогенез
диабета 2-го типа вовлечены, кроме внутренних (генетических), и
внешнесредовые факторы. Факторы окружающей среды формируют
негенетическую компоненту патогенеза этого заболевания.
К ним относятся:
- Нерациональное и сверхкалорийное питание;
- Ожирение и низкая физическая активность;
- Инфекционные заболевания и травмы;
- Заболевания печени.
Внешнесредовые
факторы могут модулировать как возникновение диабета 2-го типа, так и
развитие вторичной сульфаниламидной резистентности с последующим
формированием вторичной инсулинозависимости. Учитывая значительную
генетическую детерминированность диабета 2-го типа (конкордантность
монозиготных близнецов достигает 90-100%), ухудшение обмена веществ в
рамках вторичной резистентности следует рассматривать как
прогрессирующее развитие основного заболевания, которое в значительной
степени наследственно обусловлено. Однако, факторы окружающей среды, в
том числе и длительное лечение пероральными сахароснижающими
препаратами, накладывают отпечаток на возникновение и формирование
вторичной инсулинозависимости. Соблюдение или несоблюдение предписанной
диеты, инфекционные заболевания, поражения печени (гепатиты, гепатозы,
циррозы), низкая физическая активность, лекарственные препараты,
обладающие контринсулиновым действием, выступают в роли
факторов-модуляторов темпа формирования вторичной инсулиновой
зависимости. Следовательно, именно они, в конечном счете определяют
эффективность или отсутствие эффективности при терапии сульфаниламидными
препаратами.
Трудно себе представить,
чтобы на протяжении всего заболевания больные диабетом 2-го типа в той
или иной степени не соприкасались с тем или иным модулирующим фактором,
хотя на момент анализа непосредственных причин вторичной резистентности у
конкретного больного этот фактор может отсутствовать или совпадать с
возникновением неэффективности сульфаниламидов у незначительной части
пациентов.
О роли наследственной компоненты
в этиологии вторичной резистентности свидетельствуют результаты
исследований [5,7]. По данным [7] влияние длительности заболевания на
степень истощения эндогенного резервного инсулина не зависело от способа
лечения: инсулинотерапия, сульфаниламиды, диета. Эти исследователи
приходят к заключению, что длительные метаболические нарушения у больных
диабетом 2-го типа снижают секреторную функцию бета-клеток и приводят к
несоответствию синтеза и выделения инсулина. Другая группа авторов
считает, что формирование вторичной инсулинозависимости у больных
сахарным диабетом 2-го типа является результатом взаимодействия двух
генных комплексов с рецессивным эффектом, один из которых контролирует
сахарный диабет 1-го типа, а другой - 2-го типа [5]. Больные со
вторичной резистентностью представляют собой гетерогенную группу лиц,
состоящую, по крайней мере, из трех основных подгрупп. Подгруппы
различаются механизмами развития вторичной резистентности и темпами
формирования вторичной инсулинозависимости. Первую подгруппу составляют
больные с медленно прогрессирующей формой диабета 1-го типа,
протекающего под маской диабета 2-го типа. Скорость формирования
вторичной инсулинозависимости наибольшая, а срок инсулинонезависимости
составляет 1-3 года. Вторая подгруппа больных представлена лицами с
генетической предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний.
Эта
форма диабета 2-го типа именуется некоторыми авторами [10] латентной
аутоиммунной формой сахарного диабета 2-го типа (LADA). Вторичная
инсулинозависимость формируется у этих больных через 4-6 лет.
Третью
подгруппу представляют больные, у которых вторичная резистентность
возникает через 8-10 лет и более, а темп формирования
инсулинозависимости наиболее медленный. Исходя из вышеизложенного,
эволюцию первично инсулинонезависимого сахарного диабета 2-го типа, а
следовательно, развитие инсулинозависимости в рамках вторичной
резистентности к сульфаниламидам можно рассматривать используя
представление о генетических (эндогенных) и экзогенных (внешнесредовые
факторы) причинах возникновения. Об экзогенных факторах, модулирующих
возникновение вторичной сульфаниламидной резистентности, упоминалось
выше.
К эндогенным причинам относятся:
- Генетически
обусловленное истощение эндогенного резерва инсулина, что по существу
является закономерным этапом метаморфозы диабета 2-го типа;
- Развитие
вторичной инсулинозависимости у больных, генетически предрасположенных к
аутоиммунным процессам, что проявляется сцеплением с определенными
гаплотипами главного комплекса гистосовместимости.
В
заключение необходимо подчеркнуть, что на всех этапах диабета 2-го
типа, начиная с момента его возникновения имеет место взаимодействие
эндогенных и экзогенных факторов формирования вторичной сульфаниламидной
резистентности.
Литература.
1. Балаболкин М.И. Диабетология.-М.:Медицина,2000.-672с. 2. Ефимов
А.С., Ткач С.Н. Сахароснижающие пероральные препараты и их
применение.-Киев,1997.-108с. 3. Ефимов А.С., Скробонская Н.А.
Клиническая диабетология.-К.:Здоровье,1998.-320с. 4. Фогель Ф.,
Мотульский А. Генетика человека: В 2-х т.-М.:Мир,1989.-Т.1.-С.294-306.
5. Штандель С.А., Артаментова Л.А., Тихонова Е.П. Роль наследственных
факторов в формировании вторичной инсулинозависимости у больных сахарным
диабетом 2-го типа//Пробл. эндокрин..-1993.-№3.-С.8-10. 6. Bergis K,
Heilmann B. Sekundarversagen der oralen Diabetestherapie //Forschr
Med.-1987.-Bd .105.-№6.-S.48-52. 7. Cignarelli M., Cospite M. Duration
of residuale B-cell function maturity-onset diabetes //Acta diabetolog.
lat.-1989.-Vol.21.-№2.-P.161-166. 8. Groop L. Sulfonylureas in NIDDM
//Diabetes Care.-1992.-Vol.15.-Р.737-754. 9. Willams G. Management of
non-insulin dependent diabetes mellitus
//Lancet.-1994.-Vol.343.-№8889.-Р.95-100. 10. Tuomi T. et al.
Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune
diabetes mellitus in adults with a non-insulin dependent onset of
disease //Diabetes.-1993.-Vol.42.-Р.359-362.
Теги:
Инсулин
Генетика
Печень
Инсулинозависимости