Эволюция сахарного диабета 2-го типа

Развитие вторичной резистентности к сульфаниламидам и эволюция сахарного диабета 2-го типа: Сахарный диабет 2-го типа в настоящее время является наиболее распространенной формой нарушения углеводного обмена. В промышленно развитых странах диабетом 2-го типа страдают 4-5% взрослого населения [1,3]. Со второй половины 50-х годов широкое применение при лечении этой формы заболевания получили производные сульфанилмочевины. При длительном лечении сульфаниламидными препаратами развивается вторичная резистентность к ним [2]. Kлинический опыт и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что для эффективного действия сульфаниламидов решающее значение имеет эндогенный резерв инсулина. Следовательно, только частично сохравнившаяся активность β-клеток поджелудочной железы может служить предпосылкой успешного применения производных сульфанилмочевины и именно это обстоятельство должно ограничивать терапевтическую широту этого рода пероральных антидиабетических средств. Наряду с этим оно может служить, при прочих равных условиях, диагностическим критерием функционального состояния инсулинопродуцирующей функции бета-клеток. Поэтому изучение эффективности применения сульфаниламидных препаратов и развития вторичной резистентности при этой форме заболевания имеют не только чисто практическое значение, но и значительный теоретический интерес, поскольку позволяют уточнить патогенетические механизмы сахарного диабета 2-го типа. Изучение вторичной сульфаниламидной резистентности предоставляет в распоряжение клиницистов ценный материал по эволюции сахарного диабета 2-го типа. Если действие сульфаниламидных препаратов связано с определенным эндогенным резервом инсулина, то продукция последнего у больных сахарным диабетом 2-го типа с увеличением длительности заболевания должна уменьшаться [9]. Это должно проявляться ограниченной во времени эффективностью сульфаниламидов. Подтверждением данного явления служит установленная намми и другими авторами частота вторичной сульфаниламидной резистентности [6,8]. Годовая квота последней составила 9%. Через 10 лет применения сульфаниламидных препаратов они сохраняют свою эффективность менее, чем у 10% больных. Сахарный диабет 2-го типа с точки зрения формальной генетики относится к так называемым мультифакториальным заболеваниям [1,4] Это означает, что в этиопатогенез диабета 2-го типа вовлечены, кроме внутренних (генетических), и внешнесредовые факторы. Факторы окружающей среды формируют негенетическую компоненту патогенеза этого заболевания.

• Нерациональное и сверхкалорийное питание;
  
• Ожирение и низкая физическая активность;
  
• Инфекционные заболевания и травмы;
  
• Заболевания печени.

Внешнесредовые факторы могут модулировать как возникновение диабета 2-го типа, так и развитие вторичной сульфаниламидной резистентности с последующим формированием вторичной инсулинозависимости. Учитывая значительную генетическую детерминированность диабета 2-го типа (конкордантность монозиготных близнецов достигает 90-100%), ухудшение обмена веществ в рамках вторичной резистентности следует рассматривать как прогрессирующее развитие основного заболевания, которое в значительной степени наследственно обусловлено. Однако, факторы окружающей среды, в том числе и длительное лечение пероральными сахароснижающими препаратами, накладывают отпечаток на возникновение и формирование вторичной инсулинозависимости. Соблюдение или несоблюдение предписанной диеты, инфекционные заболевания, поражения печени (гепатиты, гепатозы, циррозы), низкая физическая активность, лекарственные препараты, обладающие контринсулиновым действием, выступают в роли факторов-модуляторов темпа формирования вторичной инсулиновой зависимости. Следовательно, именно они, в конечном счете определяют эффективность или отсутствие эффективности при терапии сульфаниламидными препаратами.

Трудно себе представить, чтобы на протяжении всего заболевания больные диабетом 2-го типа в той или иной степени не соприкасались с тем или иным модулирующим фактором, хотя на момент анализа непосредственных причин вторичной резистентности у конкретного больного этот фактор может отсутствовать или совпадать с возникновением неэффективности сульфаниламидов у незначительной части пациентов.

О роли наследственной компоненты в этиологии вторичной резистентности свидетельствуют результаты исследований [5,7]. По данным [7] влияние длительности заболевания на степень истощения эндогенного резервного инсулина не зависело от способа лечения: инсулинотерапия, сульфаниламиды, диета. Эти исследователи приходят к заключению, что длительные метаболические нарушения у больных диабетом 2-го типа снижают секреторную функцию бета-клеток и приводят к несоответствию синтеза и выделения инсулина. Другая группа авторов считает, что формирование вторичной инсулинозависимости у больных сахарным диабетом 2-го типа является результатом взаимодействия двух генных комплексов с рецессивным эффектом, один из которых контролирует сахарный диабет 1-го типа, а другой - 2-го типа [5]. Больные со вторичной резистентностью представляют собой гетерогенную группу лиц, состоящую, по крайней мере, из трех основных подгрупп. Подгруппы различаются механизмами развития вторичной резистентности и темпами формирования вторичной инсулинозависимости. Первую подгруппу составляют больные с медленно прогрессирующей формой диабета 1-го типа, протекающего под маской диабета 2-го типа. Скорость формирования вторичной инсулинозависимости наибольшая, а срок инсулинонезависимости составляет 1-3 года. Вторая подгруппа больных представлена лицами с генетической предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний.

Эта форма диабета 2-го типа именуется некоторыми авторами [10] латентной аутоиммунной формой сахарного диабета 2-го типа (LADA). Вторичная инсулинозависимость формируется у этих больных через 4-6 лет.

Третью подгруппу представляют больные, у которых вторичная резистентность возникает через 8-10 лет и более, а темп формирования инсулинозависимости наиболее медленный. Исходя из вышеизложенного, эволюцию первично инсулинонезависимого сахарного диабета 2-го типа, а следовательно, развитие инсулинозависимости в рамках вторичной резистентности к сульфаниламидам можно рассматривать используя представление о генетических (эндогенных) и экзогенных (внешнесредовые факторы) причинах возникновения. Об экзогенных факторах, модулирующих возникновение вторичной сульфаниламидной резистентности, упоминалось выше.

К эндогенным причинам относятся:

• Генетически обусловленное истощение эндогенного резерва инсулина, что по существу является закономерным этапом метаморфозы диабета 2-го типа;
  
• Развитие вторичной инсулинозависимости у больных, генетически предрасположенных к аутоиммунным процессам, что проявляется сцеплением с определенными гаплотипами главного комплекса гистосовместимости.

В заключение необходимо подчеркнуть, что на всех этапах диабета 2-го типа, начиная с момента его возникновения имеет место взаимодействие эндогенных и экзогенных факторов формирования вторичной сульфаниламидной резистентности.

Литература.

1. Балаболкин М.И. Диабетология.-М.:Медицина,2000.-672с. 2. Ефимов А.С., Ткач С.Н. Сахароснижающие пероральные препараты и их применение.-Киев,1997.-108с. 3. Ефимов А.С., Скробонская Н.А. Клиническая диабетология.-К.:Здоровье,1998.-320с. 4. Фогель Ф., Мотульский А. Генетика человека: В 2-х т.-М.:Мир,1989.-Т.1.-С.294-306. 5. Штандель С.А., Артаментова Л.А., Тихонова Е.П. Роль наследственных факторов в формировании вторичной инсулинозависимости у больных сахарным диабетом 2-го типа//Пробл. эндокрин..-1993.-№3.-С.8-10. 6. Bergis K, Heilmann B. Sekundarversagen der oralen Diabetestherapie //Forschr Med.-1987.-Bd .105.-№6.-S.48-52. 7. Cignarelli M., Cospite M. Duration of residuale B-cell function maturity-onset diabetes //Acta diabetolog. lat.-1989.-Vol.21.-№2.-P.161-166. 8. Groop L. Sulfonylureas in NIDDM //Diabetes Care.-1992.-Vol.15.-Р.737-754. 9. Willams G. Management of non-insulin dependent diabetes mellitus //Lancet.-1994.-Vol.343.-№8889.-Р.95-100. 10. Tuomi T. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin dependent onset of disease //Diabetes.-1993.-Vol.42.-Р.359-362.